Méthotrexate
| Méthotrexate | |
 | |
| Identification | |
|---|---|
Nom UICPA | acide (2S)-2-[(4-{[(2,4-diamino-7,8-dihydroptéridin-6-yl)méthyl](méthyl)amino}phényl)formamido] pentanedioïque |
No CAS | |
| NoECHA | 100.000.376 |
No CE | 200-413-8 |
Code ATC | L01 L04 |
| DrugBank | DB00563 |
SMILES | c12c(ncc(n1)CN(c1ccc(C(N[C@H](CCC(O)=O)C(O)=O)=O)cc1)C)nc(N)nc2N , |
InChI | InChI : InChI=1/C20H22N8O5/c1-28(9-11-8-23-17-15(24-11)16(21)26-20(22)27-17)12-4-2-10(3-5-12)18(31)25-13(19(32)33)6-7-14(29)30/h2-5,8,13H,6-7,9H2,1H3,(H,25,31)(H,29,30)(H,32,33)(H4,21,22,23,26,27)/t13-/m1/s1 |
| Apparence | Solide |
| Propriétés chimiques | |
Formule brute | C20H22N8O5 [Isomères] |
Masse molaire[1] | 454,4393 ± 0,0206 g/mol C 52,86 %, H 4,88 %, N 24,66 %, O 17,6 %, |
| Propriétés physiques | |
T° fusion | 195 °C |
| Précautions | |
| NFPA 704 | |
| Directive 67/548/EEC | |
 T Symboles : T : Toxique Phrases R : R25 : Toxique en cas d’ingestion. R46 : Peut provoquer des altérations génétiques héréditaires. R60 : Peut altérer la fertilité. R61 : Risque pendant la grossesse d’effets néfastes pour l’enfant. R36/37/38 : Irritant pour les yeux, les voies respiratoires et la peau. Phrases S : S26 : En cas de contact avec les yeux, laver immédiatement et abondamment avec de l’eau et consulter un spécialiste. S45 : En cas d’accident ou de malaise, consulter immédiatement un médecin (si possible, lui montrer l’étiquette). S36/37/39 : Porter un vêtement de protection approprié, des gants et un appareil de protection des yeux/du visage. Phrases R : 25, 36/37/38, 46, 60, 61, Phrases S : 26, 36/37/39, 45, | |
| Classification du CIRC | |
| Groupe 3 : Inclassable quant à sa cancérogénicité pour l'Homme[2] | |
| Écotoxicologie | |
DL50 | 146 mg·kg-1 (souris, oral) 65 mg·kg-1 (souris, i.v.) 250 mg·kg-1 (souris, s.c.) 50 mg·kg-1 (souris, i.p.)[3] |
LogP | -1,85[4] |
| Données pharmacocinétiques | |
Biodisponibilité | variable |
Métabolisme | hépatique |
Demi-vie d’élim. | 3-15 heures (en fonction de la dose) |
Excrétion | rénale |
| Considérations thérapeutiques | |
| Voie d’administration | oral, IM, IV, Intrathécale |
Grossesse | Hautement tératogène |
| Précautions | Statut légal : • Belgique : sous ordonnance Certaines formes injectables sont réservées à l'usage hospitalier |
| Unités du SI et CNTP, sauf indication contraire. | |
modifier  | |
Le méthotrexate (abréviation : MTX ; anciennement : améthoptérine) est un agent de la classe des antimétabolites, utilisé dans le traitement de certains cancers et dans les maladies auto-immunes. Il inhibe la dihydrofolate réductase, une enzyme capitale dans le métabolisme de l'acide folique.
Sommaire
1 Indications
2 Effets secondaires
3 Mécanisme
4 Divers
5 Notes et références
6 Pour approfondir
6.1 Bibliographie
6.2 Liens externes
Indications |
Cytostatique employé auparavant en polychimiothérapie dans le traitement de nombreux cancers, il est encore utilisé en première ligne dans le traitement de la leucémie lymphoblastique aiguë et d'autres néoplasies, ainsi qu'en prophylaxie dans les tumeurs cérébrales (voie intrathécale). Il est également utilisé en chimiothérapie de consolidation dans le traitement des lymphomes malins non hodgkiniens B (après R-ACVBP par exemple).- Il a été récemment utilisé et enregistré dans le traitement de maladies auto-immunes, dont le psoriasis, la polyarthrite rhumatoïde, la pseudo polyarthrite rhizomélique (PPR), la granulomatose de Wegener, la maladie de Crohn et la sclérose en plaques. Ses bénéfices ne se font sentir qu'au bout de 4 à 6 semaines. C'est pourquoi on l'associe souvent aux anti-inflammatoires, en début de traitement.
- Le méthotrexate est utilisé dans le traitement des maladies molaires, et des tumeurs trophoblastiques, en particulier les choriocarcinomes. Il est également parfois utilisé, bien que non enregistré pour cette indication, pour interrompre les grossesses précoces ou ectopiques (GEU)[5].
Il s'administre oralement, en injection intramusculaire, intraveineuse ou intrathécale, à fréquence hebdomadaire plutôt que quotidienne, ce qui en diminue certains effets secondaires.
On peut aussi l'injecter en sous-cutané.
structure chimique du méthotrexate et comparaison avec la structure du folate
Flacon de Méthotrexate datant des années 1950 ou 60.
Effets secondaires |
Les doses élevées de méthotrexate utilisées en chimiothérapie anticancéreuse peuvent induire des effets toxiques sur les cellules à prolifération rapide, telles que les cellules de la moelle osseuse et celles de la muqueuse digestive.
- Toxicité hématopoïétique
- Anémie
- Neutropénie
Thrombopénie, avec risque accru d'ecchymoses
- Toxicité digestive
- Mucite
- Nausée
- Chez le rat, on constate une modification de la perméabilité intestinale[6]
- Toxicité pour les cellules osseuses, qui restreint son utilisation prolongée. Elle semble pouvoir être atténuée par un apport de mélatonine et glutamine[7].
- Il existe également un risque accru de fibrose pulmonaire, et des cas plus rares d'hépatite.
- Une toxicité neurologique a pu être observée plus rarement chez certains patients, entraînant une encéphalopathie temporaire ou définitive.
- Enfin, à ne pas méconnaître, les surdosages en méthotrexate, qui ont été décrits en France, en Allemagne, aux États-Unis, en Grande-Bretagne, au Japon. Ils sont dus à des erreurs, dont la plus fréquente est la prise journalière de méthotrexate, au lieu de sa prise hebdomadaire, lorsque celle-ci se fait par voie orale. Les principaux signes de surdosage sont la fièvre, la toux sèche, l’essoufflement, éventuellement suivis de pneumopathies ; les ulcérations des muqueuses ; des lésions cutanées ; thrombopénies et pancytopénies. La prescription, la délivrance, l'observance et le conditionnement du traitement doivent être rigoureusement contrôlés pour prévenir ces surdosages qui aboutissent au décès s'ils ne sont pas détectés suffisamment tôt[8].
La toxicité sur les cellules à prolifération rapide (notamment celles des reins) est souvent empêchée par "sauvetage" (administration d'acide folinique, à ne pas confondre avec l'acide folique) ou lorsque la concentration sanguine en méthotrexate est supérieure à 0,1 µmol·l-1.
Le méthotrexate est hautement tératogène (cause d'anomalies graves de fermeture du tube neural, d'agénésie des membres) et pour cette raison interdit au cours de la grossesse ou de l'allaitement. Il est également déconseillé d'avoir des rapports sexuels avec un homme prenant du méthotrexate sans contraception efficace.[réf. souhaitée]
Après l'arrêt de méthotrexate, il vaut mieux laisser passer un cycle ovulatoire complet chez la femme, ou trois mois chez l'homme .[réf. souhaitée]
Interactions médicamenteuses avec les AINS (anti-inflammatoires non stéroïdiens, tels que l'ibuprofène), qui peuvent provoquer des effets indésirables hématologiques par compétition lors de l'élimination.
Mécanisme |
Structure du méthotrexate (en vert), complexé à la dihydrofolate réductase
Le méthotrexate inhibe la dihydrofolate réductase, une enzyme catalysant la conversion du dihydrofolate en tétrahydrofolate, la forme active du folate. Il s'agit donc d'une inhibition de la voie des folates dès sa première étape.
L'acide 5,10-méthylènetétrahydrofolique étant nécessaire à la synthèse de novo des purines et de la thymidine, le méthotrexate inhibe la synthèse de l'ADN. Ce faisant, il inhibe également, sous forme polyglutamylée, l'amidophosphoribosyl transférase, et augmente le taux intracellulaire de phosphoribosylpyrophosphate (PRPP).
Le 5-méthyltétrahydrofolate sert de donneur de méthyle pour la régénération de méthionine à partir d'homocystéine, la méthionine étant adénosylée en S-adénosylméthionine, donneur de méthyle pour l'ADN, les protéines, etc. Le méthotrexate perturbe donc ces fonctions.
En bref, le méthotrexate est un cytostatique sélectif de la phase S de la réplication cellulaire, plus actif sur les cellules à prolifération rapide (comme les cellules malignes ou myéloïdes), inhibant donc leur croissance et leur prolifération.
L'inhibition de l'amidophosphoribosyl transférase n'est pas propre au MTX : les dihydrofolates polyglutamylés exercent cet effet de manière physiologique. Ils stimulent ainsi la synthèse de novo des pyrimidines, ainsi que la voie de recapture des purines. Toutefois, cet effet diminue lorsque les cellules entrent en phase de réplication, puisque le taux intracellulaire de dihydrofolate tend à diminuer pour fournir le tétrahydrofolate nécessaire à la synthèse nucléotidique.
En contraste, le méthotrexate exerce une inhibition persistante, même à faible dose, ce qui explique son effet anti-inflammatoire.
Divers |
| Méthotrexate ou méthotrexate sodique.mw-parser-output .entete.medecine{background-image:url("//upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/2/23/Picto_infobox_med.png")} | |
| Noms commerciaux |
|
|---|---|
Classe | Immunosuppresseur |
| Autres informations | Sous classe : |
modifier | |
Le méthotrexate fait partie de la liste des médicaments essentiels de l'Organisation mondiale de la santé (liste mise à jour en avril 2013)[9].
Notes et références |
Masse molaire calculée d’après « Atomic weights of the elements 2007 », sur www.chem.qmul.ac.uk.
IARC Working Group on the Evaluation of Carcinogenic Risks to Humans, « Evaluations Globales de la Cancérogénicité pour l'Homme, Groupe 3 : Inclassables quant à leur cancérogénicité pour l'Homme », sur http://monographs.iarc.fr, CIRC, 16 janvier 2009(consulté le 22 août 2009)
(en) « Methotrexate », sur ChemIDplus, consulté le 10 août 2009
Methotrexate dans la base de données PhysProp de la SRC, consultée le 11 août 2009
ANSM, « Commission d'évaluation initiale du rapport bénéfice risque des produits de santé - Séance du 09 juillet 2015 - RTU Méthotrexate et GEU », sur http://www.ansm.sante.fr/, 9 juillet 2015(consulté le 31 janvier 2016)
Naruhashi K, NadaiM, NakodaM, SusukiN, NabeshimaT and T. Hasegawa, 2000.Changes in absorptive function of rats intestine injured by methotrexate. ClinicalExperimental Pharm. Physial, 27(12): 980 -986.
A.Perianaayagasamy, Therapeutical effect of Melatonin and Glutamine against rats bone marrow toxicity induced by Methotrexate ; J. Biosci. Res., 2010. Vol. 1(3):202-207 ; (ISSN 0976-2272), 6pp.
Revue Prescrire no 283, mai2007, Méthotrexate par voie orale : prévenir les surdoses par erreur
WHO Model List of Essential Medicines, 18th list, avril 2013
Pour approfondir |
Bibliographie |
Klareskog L, van der Heijde D, de Jager JP, Gough A, Kalden J, Malaise M, Martin Mola E, Pavelka K, Sany J, Settas L, Wajdula J, Pedersen R, Fatenejad S, Sanda M; TEMPO (Trial of Etanercept and Methotrexate with Radiographic Patient Outcomes) study investigators, « Therapeutic effect of the combination of etanercept and methotrexate compared with each treatment alone in patients with rheumatoid arthritis: double-blind randomised controlled trial », Lancet, vol. 363, 28 février 2004, p. 675-681 (PMID 15001324).
Fairbanks LD, Ruckemann K, Qiu Y, Hawrylowicz CM, Richards DF, Swaminathan R, Kirschbaum B, Simmonds HA., « Methotrexate inhibits the first committed step of purine biosynthesis in mitogen-stimulated human T-lymphocytes: a metabolic basis for efficacy in rheumatoid arthritis? », Biochem J., vol. 342, 15 août 1999, p. 143-52 (PMID 10432311).
Liens externes |
- Compendium suisse des médicaments : spécialités contenant Méthotrexate
Chembank article sur le méthotrexate
Portail de la pharmacie 
Portail de la chimie
